Redacción por: Brian Abraham Peralta García (1,2), María Luisa Pérez Sánchez (1,2), alumnos de la Licenciatura en Medicina de la FMBUAP, miembros del CUDIM (Comité Universitario de Divulgación e Investigación Médica).

Asesor: Salvador Macías Díaz (3, 4, 5).

Facultad de Medicina Benemérita Universidad Autónoma de Puebla (1), Comité Universitario de Divulgación Médica (2), Unidad Médica Onco-hematológica (3), Instituto Mexicano del Seguro Social (4), Departamento de Oncología de la Facultad de Medicina (5).

Abstract

Breast cancer is the most common malignant neoplasm in the world and one of the main causes of death in women. Currently, breast cancer is classified based on its molecular characteristics as: luminal, human epidermal growth factor receptor 2 expression, and triple negative. Endocrine therapy with aromatase inhibitors is aimed at hormone receptor-positive subtypes with the aim of reducing tumor burden; however, their use is associated with musculoskeletal symptoms such as arthralgia, myalgia, joint stiffness and tendinopathy, besides to reducing bone mineral density. The presence of these musculoskeletal symptoms is known as AI-associated musculoskeletal syndrome. In the present bibliographic review, a total of 14 systematic reviews were reviewed that included statistics of clinical improvement or significant decrease in SMAIA in patients with breast cancer, among which the use of vitamin D3, glucosamine, duloxetine, diuretics, acid zoledronic acid and selective inhibitors of kinase 4 and 6. In addition to non-pharmacological therapy such as yoga, physical exercise and acupuncture. Mostly having a good response to treatment, reducing musculoskeletal symptoms.

Keywords: Cancer, pain, interventions, breast cancer, management pharmacology, aromatase, oncology

Introducción

A nivel mundial, el cáncer de mama es la neoplasia maligna con más frecuencia y una de las principales causas de muerte en mujeres. En la actualidad, por medio de avances en biología molecular, el cáncer de mama se ha clasificado en tres subtipos moleculares basados en su expresión génica: luminal (también conocidos como positivos a receptores hormonales), sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y triple negativo (es decir, que no expresan receptores de estrógeno, progesterona ni HER2). La evolución clínica de cada subtipo molecular del cáncer de mama es diferente y marca la pauta para el tratamiento junto con otras características clinicopatológicas. (Valle S., 2019). La terapia endocrina (TE) dirigida a los subtipos positivos a receptores de estrógenos (HR+) puede administrarse sola o con otros medicamentos, disminuyendo la carga tumoral y con un menor número de efectos adversos a comparación de la quimioterapia. (X ma, 2023).

La aromatasa es una enzima del citocromo p450 codificada por el gen CYP19A1 que convierte los andrógenos en estrógenos, específicamente la testosterona y la androstenediona en estrógenos aromáticos, estradiol y estrona, respectivamente. En el cáncer de mama HR+, la aromatasa se sobreexpresa con frecuencia en las células endoteliales de la mama y el estroma circundante, lo que conduce a la síntesis local de estrógeno dentro del microambiente del tumor, estimulando así el crecimiento del cáncer a través de la activación del receptor de estrógeno. (Hyder T. 2021). Bajo esta premisa se entiende la importancia de los fármacos inhibidores de la aromatasa (IA), siendo de importancia para la estabilización de la enfermedad o bien, como medida paliativa.

En la actualidad, existen tres IA en la práctica común, anastrozol y letrozol son IA no esteroideos que inhiben competitivamente la aromatasa, mientras que el exemestano es un IA esteroideo que se une e inhibe irreversiblemente la aromatasa. Si bien generalmente se considera que tienen un perfil de efectos secundarios bien tolerado, sin embargo, se ha reconocido que los IA causan síntomas musculoesqueléticos que resultan en una disminución de la calidad de vida y una interrupción frecuente del tratamiento. Los síntomas musculoesqueléticos de los IA que se han descrito incluyen artralgias, mialgias, rigidez de las articulaciones y tendinopatía. Además, los IA parecen aumentar la disminución de la densidad mineral ósea, principalmente en mujeres que se encuentran en menopausia. La presencia de estos síntomas musculoesqueléticos se conoce como síndrome musculoesquelético asociado a IA (SMAIA). (Hyder T. 2021).

Etiología

Inhibidores de la aromatasa

Los IA son un componente clave en la quimioprevención y el tratamiento del cáncer de mama con HR+. En el cáncer de mama HR+, la aromatasa se sobreexpresa con frecuencia en las células endoteliales de la mama y el estroma circundante, lo que conduce a la síntesis local de estrógeno dentro del microambiente del tumor, estimulando así el crecimiento del cáncer a través de la activación del receptor de estrógeno.

El SMAIA consiste en dolor ​y rigidez articular simétricos que afectan frecuentemente a manos, muñecas, rodillas, tobillos y hombros, pero también pueden afectarse articulaciones centrales, dicho síndrome puede iniciar en promedio a las 6 semanas con síntomas máximos a los 6 meses. La principal consecuencia de dicho síndrome es la interrupción del tratamiento temprano con IA en el 20-30% de los pacientes. (Hyder T., 2021)

Aunque no existen criterios clínicos ampliamente aceptados para SMAIA, una revisión bibliográfica de Hyder T. (2020), propuso que se requiere que los pacientes cumplan con todos los criterios principales y al menos tres criterios menores. Dentro de los criterios menores se encuentran criterios principales y criterios menores:

-          Dentro de los criterios principales se mencionan: Pacientes actualmente tomando terapia de IA, dolor en las articulaciones que ha aparecido o empeorado desde el inicio de la terapia con IA, el dolor articular mejora o se resuelve dentro de las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con IA, el dolor en las articulaciones vuelve al reanudar la IA.

-          Los criterios menores, por su parte, son: Dolores articulares simétricos, dolor en manos y/o muñecas, síndrome del túnel carpiano, disminución de la fuerza de agarre, rigidez matutina, mejora de las molestias articulares con el uso o ejercicio.

Materiales y métodos

El propósito del presente artículo es analizar y describir aspectos básicos en el manejo farmacológico del dolor en pacientes con cáncer de mama tratados con inhibidores de la aromatasa con base en una revisión de artículos científicos publicados en la última década en inglés y español, utilizando la base de datos médicos PubMed, con los siguientes términos de búsqueda “pain, breast cancer, management pharmacology, aromatase, oncology” para poder identificar estudios clínicos y de investigación transversales y longitudinales retrospectivos y prospectivos. Se excluyeron comentarios, resúmenes, estudios en animales, revisiones editoriales y estudios que reporten otra asociación no relacionada con los objetivos principales del presente artículo. Los objetivos fueron resumir la evidencia de los principales métodos terapéuticos e intervenciones principales en pacientes con cáncer de mama con tratamiento con IA.

Primero, se identificaron revisiones sistemáticas de intervenciones para AIA mediante una búsqueda en una base de datos electrónica y se realizó una recopilación de evidencia para las intervenciones investigadas en dichas revisiones sistemáticas, posteriormente, se realizaron búsquedas de cada revisión sistemática y se realizó un metanálisis en una base de datos para evaluar la efectividad, repeticiones de la intervención en dichos estudios, principal remisión y causas de dicho dolor musculoesquelético en pacientes con cáncer de mama.

Resultados

La búsqueda inicial de las publicaciones relacionadas con el presente estudio en las bases de datos electrónica identificó cerca de 372 estudios potencialmente relevantes. Después de ejecutar una revisión para eliminar las publicaciones duplicadas y abstracts no relacionados con el propósito, se examinaron de forma sistemática 270 artículos. Se revisó la elegibilidad de 71 de los artículos con textos con acceso completo, entre los que se incluyeron revisiones sistemáticas en donde se evaluaron intervenciones farmacológicas y no farmacológicas o complementarias, entre las que se incluyeron ensayos controlados aleatorios sobre acupuntura, ejercicio físico, yoga y vendajes neuromusculares.

Terapéutica farmacológica

Un ensayo aleatorizado de vitamina D3 para prevenir el empeoramiento de los síntomas musculoesqueléticos en mujeres con cáncer de mama que reciben letrozol adyuvante publicado en el año 2017 muestra que la suplementación con 30,000 UI de vitamina D3 semanalmente mejoran las reservas de vitamina D y muestran un beneficio parcial de la sintomatología de SMAIA, sin embargo, no reduce su incidencia en las pacientes tratadas con IA. (Khan et al, 2017). En otro estudio de fase II de un solo grupo de pacientes tratados con vitamina B12 a una dosis de 2,500 mcg vía oral por 90 días para los síntomas de SMAIA, se observó una disminución del dolor en un 34%, a su vez mejorando el impacto en la calidad de vida, determinado por la Evaluación funcional de la terapia contra el cáncer-síntomas endocrinos (FACT-ES). (Campbell et al, 2018).

Glucosamina a una dosis de 1,500 mg en conjunto con condroitina a 1,200 mg al día para tratar síntomas asociados con SMAIA mostraron una mejoría parcial del 46% con base en los Criterios de Respuesta del Comité Permanente de Ensayos Clínicos de la Sociedad Internacional de Investigación de Osteoartritis (OMERACT-OARSI por sus siglas en inglés). (Greenlee et al, 2013).

Otros medicamentos empleados en la terapéutica contra SMAIA, son los inhibidores de la recaptura de la serotonina, específicamente la duloxetina. En un estudio publicado en el año 2018 por Henry et al, en el que los pacientes con SMAIA tomaron 30 mg de duloxetina por una semana y posteriormente 60 mg por 11 semanas más, mostraron que >50% de los pacientes obtuvieron una mejoría con respecto a los síntomas asociados a la rigidez articular y el dolor. Cabe destacar que en este estudio, los pacientes con sobrepeso y obesidad se vieron mayormente beneficiados que los pacientes no obesos.

El papel de los diuréticos para el tratamiento de los síntomas musculoesqueléticos inducidos por IA se valoró en un estudio de 50 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos en estadios I, II y III. En este estudio se reportó una mejoría de los síntomas en 42 pacientes (84%) dentro de la primera semana de tratamiento. (Alhannafy et al, 2018).

El ácido zoledrónico, medicamento perteneciente al grupo de los bifosfonatos fue utilizado en un estudio fase II que evaluó su eficacia ante síntomas SMAIA, encontrando que su administración previo al inicio de los IA disminuyó la frecuencia de SMAIA (37% contra 67% del grupo control). (Santa.Maria, 2018). En un estudio que valoró el uso sulindaco 150 mg dos veces al día para determinar sus efectos sobre el SMAIA a los 3, 6, 9 y 12 meses en 50 mujeres posmenopáusicas con terapia de IA. Se encontró que a los 12 meses, los pacientes informaron disminución en la rigidez y mejoría del dolor, alcanzando una mejoría en la escala WOMAC (Escala para medir la calidad de vida en pacientes con osteoporosis). (Martínez et al, 2022).

Skafida et. al. (2023) menciona la importancia y reducción significativa del dolor del SMAIA mediante el empleo de los inhibidores selectivos de las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclinas (CDK4/6) que cambiaron el entorno terapéutico en el que se informó una reducción significativa de la artralgia en 13.2 a 68.7% de los pacientes que recibieron IA para el cáncer de mama en etapa temprana, el dolor de huesos (5–28,7 % frente a 2,2–17,2 %), el dolor de espalda (2–13,4 % frente a 8–11,2 %) y la artritis (3,6–33,6 % frente a 0,32 %).

Terapéutica complementaria

En cuanto a los estudios en los que se incluyó la terapia con Yoga el sesgo en los ensayos controlados aleatorios es bajo, mientras que para la acupuntura se estadifica como eficaz para reducir el dolor en los pacientes que se tratan con IA, pero estadísticamente su nivel de confianza es bajo. (Kim, T. H, et al, 2018). Además, en los diferentes estudios se incluye el ejercicio 150 minutos por semana, en donde las puntuaciones de dolor articular disminuyeron en 1,6 puntos (disminución del 29 %) en las mujeres asignadas al azar a hacer ejercicio, frente a un aumento de 0,2 puntos (aumento del 3 %) en las mujeres asignadas al azar a la atención habitual (diferencia, 1,8; IC del 95 %). (Ligibel et. al., 2015)

Discusión

El SMAIA siendo una entidad clínica de alta complejidad caracterizada por dolor, rigidez y discapacidad articular y muscular que limita el estilo de vida e incluso afecta la calidad de vida de un paciente y por ello es importante conocer y evaluar la efectividad clínica y de mejora con la coadyuvancia farmacológica y no farmacológica para tratar los sintomas musculoesqueleticos ocasionados por el uso de los IA. Entendiendo que la principal etiología que se relaciona con el SMAIA se debe principalmente a su efecto sobre el estrógeno, el cual tiene efectos específicos de los tejidos sobre las citocinas inflamatorias, por lo que la falta de estrógeno por el empleo de IA puede provocar un aumento de la inflamación y una mayor nocicepción debido a la inflamación.

En los últimos años, se han mencionado diversas intervenciones en las pacientes con cáncer de mama, entre los que se destacan más son el uso de la terapia farmacológica, el uso de vitamina D, terapia complementaria en la que se incluyen los estudios con la implementación de actividad física y la acupuntura, sin embargo, es importante mencionar que el principal método de elección en el tratamiento de los pacientes con SMAIA es la individualización y manejo de cada paciente para mejorar los malestares musculoesqueléticos y así disminuir la incidencia en la interrupción temprana del tratamiento con IA. En el presente estudio de revisión, se reporta que el ácido zoledrónico redujo la incidencia de SMAIA en un 37% , la combinación de inhibidores de CDK4/6 con ET redujo el dolor de huesos en un 5-28%, el dolor de espalda en un 13.4% y la vitamina D3 tuvo disminución en un 55% de los síntomas a dosis de 30,000 UI en aquellos pacientes que recibieron IA para el cáncer de mama en etapa temprana. Bajo esta perspectiva se debe considerar dentro de las primeras opciones terapéuticas a la vitamina D3.

Con respecto a la duloxetina estadísticamente mostró mejoras significativas en el dolor promedio, el peor dolor y la interferencia del dolor con 12 semanas de tratamiento, beneficiando principalmente a los pacientes que padecían sobrepeso u obesidad. Esto es relevante porque la obesidad es un factor de riesgo para el desarrollo de artralgias asociadas a la IA, lo que puede conducir al abandono de la terapia con IA de manera temprana. Sin embargo, pacientes no obesos informaron una mejoría menor en el dolor a comparación de los pacientes con obesidad, por lo que, se podrían ver beneficiados con otra alternativa a la duloxetina.

En lo que compete a la terapéutica no farmacológica, el yoga, el ejercicio, la acupuntura son una estrategia importante y bien reconocida para mejorar la calidad de vida, sin embargo, no muestra cambios significativos, por lo que se recomienda no se utilice como monoterapia y quedé como un coadyuvante al manejo de SMAIA.

Limitaciones del estudio

A pesar de que para el presente estudio se realizó una base de datos para identificar las principales intervenciones empleadas en pacientes con cáncer de mama que se tratan con IA y que presentan SMAIA de revisiones retrospectivas y de casos clínicos para así poder unificar la información y estadísticas de los resultados, se tiene que mencionar que las principales limitaciones para la investigación fue la revisión sistemática de artículos y publicaciones relacionadas con el tema se limitaron a un cribado total de 270 artículos en inglés y español, de los cuales solo 71 se asociaron más con el propósito del presente estudio, en los que es importante mencionar que la evidencia y significancia en los resultados de dichos artículos no se considera concluyente o con una población representativa. Para determinar la efectividad clínica de las principales opciones terapéuticas nos basamos en los resultados de 14 revisiones sistemáticas que incluían estadísticas de mejoría clínica o disminución significativa del SMAIA en pacientes con cáncer de mama.

Conclusiones

Los IA son de gran importancia en la coadyuvancia para el tratamiento en mujeres con cáncer de mama, sin embargo, el uso de estos medicamentos conlleva el desarrollo de hipoestrogenismo que se asocia a los síntomas musculoesqueléticos al bloquear la aromatasa, razón por la cual es fundamental tratar estos síntomas e individualizar en cada paciente su manejo y evitar el abandonó de la terapéutica con IA.

Con frecuencia el manejo de los síntomas de SMAIA solo se enfocan en la terapéutica farmacológica, pero es crucial implementar medidas no farmacológicas que le permitan a las pacientes tener más opciones de fácil acceso, que puedan brindar un alivio a corto y largo plazo.

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