Redacción por: Charbel Martínez Vargas, María Fernanda Montiel Quiñones, alumnos de la Licenciatura en Medicina de la FMBUAP, miembros del CUDIM (Comité Universitario de Divulgación e Investigación Médica).

Asesor: Dr. Juan Carlos Pérez García.

Abstract

It should always be highlighted that there is not certainty when it comes to the pathophysiology of Alzheimer's Disease (AD), which still has the scientific community trying to guide an almost blindfolded research, towards an explanation, new discoveries based on the pathophysiology and the potential non-symptomatic treatments.

The AD is a neurodegenerative disorder which still has an unknown etiology, and its multifactorial nature shows us that there are different risk factors associated with the development of the disease. The advances in diagnosis including the molecular biomarkers and techniques of detection provides the correct management of both therapeutic and pharmacological treatment according to the stage of the patient in terms of his neurodegenerative progression.

Keywords: Alzheimer’s Disease, risk factors, pathophysiology, biomarkers, treatment.

1.     Introducción

El Alzheimer es considerado un problema global, tan solo basta escuchar a la World Health Organization que en 2013 menciona que se esperaba que el número de personas sufriendo Alzheimer fuera a aumentar tres veces en 2050, la gravedad de esta enfermedad neurodegenerativa, ha mantenido a todos los interesados pendientes de todos los biomarcadores hasta ahora encontrados, esperando que uno de ellos pueda ser la diana terapéutica perfecta contra el desarrollo del Alzheimer.

Por ahora, la Hipótesis Colinérgica se ha asociado al desarrollo de Alzheimer, establecida en 3 conceptos: 1) Reducción de marcadores colinérgicos presinápticos en el córtex cerebral, 2) Neurodegeneración del núcleo basal de Meynert en el preencéfalo basal, 3) Aparición de antagonistas colinérgicos en la pérdida de memoria.

El proceso de fisiopatología de la enfermedad puede comenzar incluso con décadas de anticipación, sin embargo, no presenta como tal una clínica de importancia cognitiva, esto, debido a que el depósito de placas de Beta-amiloide no son lo suficientes como para ocasionar la Enfermedad de Alzheimer (EA).

Existen diferentes estadios en cuanto al avance neurocognitivo presentado en la EA, en donde el estadio leve y fase pre clínica incluye aspectos tales como pérdida de memoria leve, dificultad leve para recordar nombres de sitios y personas de su vida, hasta el estadio más grave de la enfermedad, en el cual, incluso presenta la pérdida de toda habilidad psicomotriz, capacidad verbal nula (comunicación a base de gruñidos, quejas y gritos), entre otros.

Se cuenta con tratamientos sintomáticos aceptados por la FDA, pero eso no ha detenido a la comunidad científica en la búsqueda de terapias, especialmente aquellas dirigidas a biomarcadores ya conocidos; sin embargo, se ha indicado que aquellos medicamentos dirigidos a inhibir la formación de la placa amiloide, no han sido exitosos, lo cual aún deja preguntas abiertas.

2.     Mecanismos en Alzheimer

Su etiología aún es desconocida, pero se asocia principalmente a dos tipos de mecanismos primarios y a un nuevo tipo de mecanismo que aún no es del todo claro (16, 17):

1) Depósitos de placas de Beta Amiloide (péptidos Beta amiloide.

2) Marañas neurofibrilares hiperfosforiladas de proteína tau.

3) Pérdida de vasos progresiva mediante angiogénesis provocado por placas de B-Amiloide.

 

Aún se desconoce si interfieren en un mecanismo en conjunto, sin embargo, se puede desglosar cada una para una mejor comprensión fisiopatológica:

 

1)      Los depósitos de placas de Beta Amiloide forman placas neuríticas o también conocidas como placas seniles (PS), que por sí mismas tienen afinidad por la corteza cerebral y los vasos sanguíneos meníngeos; las PS se componen de neuronas distróficas, astrocitos reactivos y microglía. Estos cambios estructurales alrededor de los diferentes sitios de afinidad provocan la pérdida de la respuesta sináptica y neuronal gracias a la progresión de la enfermedad.

En condiciones normales, la Proteína Precursora Amiloide (APP) en conjunto con la enzima Gamma Secretasa, crea un nuevo péptido conocido como Beta-3, que convierte a APP a una forma soluble, evitando las PS.

Sin embargo, en condiciones patológicas sucede un mecanismo en donde aparece la enzima Beta-Secretasa (BACE1) que va a escindir a APP, para finalmente generar los péptidos de Beta amiloide el cual es encargado de generar depósitos (14, 16).

 

2)      La Proteína Asociada con Microtúbulos Tau (MAPT) se localiza en el cromosoma 17 región 17q21 y se asocia a una gran cantidad de enfermedades neurodegenerativas, entre ellas, el Alzheimer. Su importancia radica en su mecanismo intracelular; la agregación de esta proteína hiperfosforilada genera ovillos neurofibrilares o marañas neurofibrilares.

En su estado basal, la proteína Tau tiene una gran afinidad por la estabilización intracelular, uniéndose a microtúbulos para otorgar factores de señalización.

En cambio, cuando existe alguna alteración en la señalización o anclaje de la proteína Tau, se produce un mal ensamblaje de los microtúbulos, lo que provoca una pobre estabilidad de los microtúbulos que harán perder la estabilidad del citoesqueleto celular, lo cual, es crucial para mantener una estructura neuronal funcional, creando así los ovillos neurofibrilares, con una forma de filamentos helicoidales (17).

 

3)      Mecanismo asociado a la vía de Notch: Se trata de una ruta molecular de los organismos vertebrados, que es clave en el embriodesarrollo para la regulación de la homeostasis y las células madre en los adultos.

En la angiogénesis, se da lugar a la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros ya existentes, a través de ramas, para que se produzca la diferenciación del nuevo vaso, y es ahí donde entra la vía de Notch, en la cual, una célula emisora (vaso original) emite un ligando de Notch activando sus receptores en las células vecinas (nuevo vaso), y al activarse Notch en la célula vecina, reprime al ligando de la célula emisora, logrando así potenciar el proceso de diferenciación, destacando principalmente en la angiogénesis.

En la EA, las placas amiloides van a acumular marcadores hipóxicos y angiogénicos como lo es VEGF (Factor de Crecimiento del Epitelio Vascular), y, a pesar de que VEGF funciona como un factor a favor de la angiogénesis, las placas amiloides están deteniendo e impidiendo este proceso, dando oclusión y creación de un ambiente hipóxico para el nuevo vaso (16).

 

Factores de Riesgo

Al igual que el resto de las patologías, la EA no es unifactorial, sino que es multifactorial, por esta razón se describen los factores de riesgo más importantes conocidos en la actualidad para una evolución del EA (15):

Tabla 1. Factores de riesgo asociados a la Enfermedad de Alzheimer.

Factor de Riesgo	Importancia en la EA	Relación con la EA
Envejecimiento	Principal factor de riesgo para el desarrollo de una EA de manera esporádica.	Debido a la pérdida de volumen y masa cerebral, se pierde la sinapsis en el cerebro
Personas con bajo nivel de educación	Gracias a la reserva cognitiva y el estar en constante creación de sinapsis en los estudios, una persona puede reducir la EA	Al aumentar la reserva cognitiva en procesos que requieran un mayor esfuerzo de cognición, hay menor deterioro cognitivo
Enfermedad Cerebrovascular	Presente en al menos 50% de los pacientes con EA en brotes hemorrágicos o infartos cerebrales	Al tener un daño de tipo vascular, se aumenta la concentración de APP, acumulando Beta amiloide en el Sistema Nervioso Central
Lesión cerebral traumática	Aumenta la concentración de APP dando como resultado un aumento del péptido Beta amiloide	La EA tiene afinidad por el cuerpo calloso e hipocampo en estos casos.
Hipertensión Arterial	Impacta negativamente en edad avanzada y aumenta el riesgo del desarrollo de EA	Gracias a los cambios en las paredes de los vasos, pueden provocar hipoxia cerebral, predisponiendo a no promover de manera adecuada la angiogénesis.
Diabetes	Mayor deterioro de la cognición	Se asocia a las marañas neurofibrilares por resistencia a la insulina
Infección por COVID-19	El proceso de inflamación puede resultar en deterioro cognitivo a largo plazo	Gracias al movimiento libre del SARS-CoV-2 en una situación trans-sináptica, puede difundir a todo el cerebro, promoviendo cambios neurodegenerativos.

Diagnóstico

Desgraciadamente, la única forma de confirmar EA, corresponde a realizar estudios después de la muerte al tejido cerebral, sin embargo, se puede hacer un diagnóstico integral temprano que nos permita valorar los factores de riesgo de cada paciente para mejorar su calidad de vida.

De acuerdo a la Guía de manejo práctico de la enfermedad de Alzheimer, en su edición del 2017, se busca hacer una valoración neuropsicológica acompañada de una exploración y funcionamiento cognitivo-conductual adecuado del paciente (13, 14).

La escala de deterioro cognitivo funcional se describe en la siguiente tabla:

Tabla 2. Escalas del deterioro cognitivo y sus manifestaciones en la Enfermedad de Alzheimer

Estadio	Diagnóstico Clínico	Características y signos clínicos
1: Ausencia de un déficit cognitivo	Normal	-No existe un deterioro cognitivo -Consciente, capaz de hablar, articular palabras y desempeñar funciones psicomotoras
2: Déficit cognitivo muy leve	Olvido	-El paciente tiene una pérdida de memoria leve. Por ejemplo, olvida nombres de personas, y ubicación de objetos.
3: Déficit cognitivo muy leve	Confusión precoz	Involucra a varias áreas del cerebro a partir de este punto, manifestando: Desorientación temporal y espacial Dificultad evidente para recordar nombres, objetos y ubicaciones Déficit de concentración Ansiedad leve
4: Déficit cognitivo moderado	Enfermedad de Alzheimer leve	Esta etapa manifiesta: -Olvido de hechos recientes -No tiene memoria de hechos pasados -Dificultad para concentrarse -Incapacidad de planificar -Negación moderada
5: Déficit cognitivo moderadamente grave	Enfermedad de Alzheimer moderada	En este estadio se observa: -Necesidad de asistencia -Incapaz de recordar sus hábitos -Desorientación en la ubicación temporal y espacial -Retención de su propio nombre y de sus personas más cercanas
6: Déficit cognitivo grave	Enfermedad de Alzheimer moderadamente grave	En esta fase se presenta: -Olvido del nombre de familiares y personas más cercanas -Necesidad de asistencia -Incontinencia -Cambios en la personalidad
7: Déficit cognitivo muy grave	Enfermedad de Alzheimer grave	En esta fase hay: -Pérdida de todas las capacidades verbales -Incontinencia evidente -Pérdida de funciones psicomotoras -Necesidad de asistencia -Incapacidad para razonar o resolver problemas

 

En cuanto al diagnóstico, existe ya una amplia cantidad de criterios que nos permiten diferenciarlo, así como de la correcta valoración en los diferentes estadios en cuanto a neurocognición presentada:

1)      Uso de biomarcadores para EA (13, 14):

Esto nos sirve para tener el indicador de un proceso patológico y ayudarnos con el diagnóstico de un deterioro cognitivo. Un ejemplo es el de los depósitos de las placas Beta amiloide, mediante un valor denominado A-Beta-42, el cual se valora a través del líquido cefalorraquídeo. Otro biomarcador es la medición de la proteína Tau total e hiperfosforilada en el líquido cefalorraquídeo.

Sin embargo, este tipo de diagnóstico sigue siendo muy inespecífico, debido a que varía en cuanto el progreso de la enfermedad y la neurodegeneración asociada, es decir, pueden existir casos donde existan las PS sin necesidad de expresar una neurodegeneración.

2)      Criterios NIA-AA:

Utilizados como los criterios clínicos por excelencia.

2.1 Criterios centrales de demencia asociada a EA:

A)      Síntomas cognitivos de comportamiento que interfieren con los hábitos.

B)      Síntomas cognitivos de comportamiento que no se atribuyen a otro trastorno psiquiátrico.

C)      Síntomas cognitivos de comportamiento donde se constata de una afectación cognitiva dada por el paciente, es decir, mediante la historia que el paciente cuenta a un profesional.

D)      Síntomas cognitivos de comportamiento en donde se pierde la capacidad de adquirir nueva información o crear conocimiento.

E)      Alteración visuoespacial.

F)      Comorbilidad neurológica.

G)     Evidencia fisiopatológica en pacientes con criterios clínicos previamente descritos, así como de cuerpos de Lewy.

3) Enfermedad de Alzheimer confirmada fisiopatológicamente.

De acuerdo a la patología en cuando a un deterioro cognitivo basados en la NIA-AA:

3.1 Cambios cognitivos en cuanto al nivel previo normal de la persona.

3.2 Cumple los criterios centrales de demencia, así como de presentar un biomarcador positivo, ya sea de proteína Tau o placa Beta amiloide.

3.     Estrategias terapéuticas para el tratamiento de Alzheimer

Como ya ha sido mencionado, solo se cuenta con tratamiento sintomático para la EA, principalmente, esto es debido a que no se conoce todo el panorama de los mecanismos moleculares detrás de su neuropatogénesis. Muchas propuestas han llegado a la fase 1, 2 y 3 para la inhibición de su desarrollo, dando esperanza a un mundo que parece ser cada día más susceptible al desarrollo de EA; es por eso que se insiste en la constante búsqueda de terapias que puedan prevenir o revertir el decremento cognitivo, y la pérdida de la funcionalidad del cerebro.

3.1 Tratamientos farmacológicos aprobados por la FDA

La terapia farmacológica, aceptada por la Food and Drug Administration, es meramente sintomática y se divide en 2 grupos.

3.1.1 Antagonista del NMDA

Los NMDA, son receptores ionotrópicos de glutamato, que ahora son considerados en la terapia sintomática, ya que su estimulación resulta en un flujo de Ca2+ que estimula la transcripción que da la potenciación a largo plazo (proceso fisiológico normal y necesario para la transmisión de señales, y la plasticidad); en el caso de EA se ha encontrado una sobre estimulación de estos receptores, que puede llevar a la neurotoxicidad.

Memantina: Se trata de un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, es el único tratamiento aprobado para tratar estadios avanzados de Alzheimer.

3.1.2 Inhibidores de la colinesterasa.

Estos fármacos tienen base en la hipótesis colinérgica del desarrollo de Alzheimer, que propone que la etiología del Alzheimer está reflejada en la reducción de la síntesis de acetilcolina (2). La estrategia de este tipo de fármacos, se encarga de aumentar los niveles colinérgicos inhibiendo a la acetilcolinesterasa.

 

Tratamientos desarrollados para inhibir a la colinesterasa en AD
Nombre	Información general	Razón de fallo
Tacrina	Primera droga aprobada por la FDA para el tratamiento de Alzheimer.	Hepatotoxicidad
Donepezil	Parte de la 2° generación de inhibidores de la acetilcolinesterasa. Aún está en uso, a pesar de tener efectos secundarios de leves a moderados en el tracto gastrointestinal	En algunos pacientes puede ocasionar vómitos y molestias abdominales, motivo por el cual optan por suspender el tratamiento.
Rivastigmina	Es un “pseudo” inhibidor de la AChE, que se ha encontrado particularmente efectivo y práctico en su forma transdérmica. Aún está en uso, y entre sus efectos adversos (en su versión oral) se encuentran: náuseas, indigestión y anorexia.	*
Galantamina	Esta droga, podría ser considerada el “golden standard” en tratamiento de Alzheimer de su fase preclínica, a un estadio moderado. Aún está en uso.	*

3.2 Terapia genética

Este acercamiento, se lo debemos a las Recombinantes Asociadas a Adenoviruses (rAAVS), que permiten insertar nuevo material genético en las células. En 2015, se exhibieron 10 casos de pacientes con Alzheimer, quienes ya expresaban el gen de Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) en estadios desarrollados de la enfermedad; lo que después sirvió, para que en otro estudio se agregara el gen PGCI-alpha en las células cerebrales de ratones, quienes mostraron mejoras en la memoria, y ninguna pérdida celular en la zona del hipocampo (6).

3.3 Terapia con células madre

Las células madre son una de las mejores promesas en la terapia de AD por su capacidad de diferenciarse en diferentes células y renovarse. Las células madre, pueden ser totipotenciales, pluripotentes, multipotentes, oligopotentes, y unipotentes (5).

Estas tienen una ventaja sobre las diferentes terapias, por su facilidad para ser aisladas y porque no requieren procesos invasivos en el paciente. Tan solo se ha descrito que las células madre pluripotenciales inducidas (iPSC), podrían ayudar a comprender mejor un modelo cercano al Alzheimer; el único problema que se ha enfrentado en cuanto a las iPSC es que su trasplantación está asociada a mutaciones heteroplasmicas y homoplasmicas en el ADN (12).

3.4 Inmunoterapia

Se ha implementado para desarrollar agentes anti-amiloides y anti- tau, sin embargo, hasta ahora, se ha mantenido como una hipótesis prometedora en la que los anticuerpos neutralizan y solubilizan la placa Aβ, ya que las placas de β Amiloide son consideradas los principales biomarcadores, y un blanco accesible en la inmunoterapia (7).

Otro tipo de terapia, es la administración pasiva de anticuerpos monoclonales, como:

●        Bapineuzumab

●        Gantenerumab

●        Ponezumab

●        Crenezumab

Lamentablemente, a pesar de mostrar ventajas considerablemente buenas, aún no se convierte en una terapia efectiva porque muchos de estos aún se encuentran en ensayos clínicos, y han mostrado efectos secundarios severos como las anormalidades amiloides (8).

3.5 Acercamientos no farmacológicos

Los avances científicos han permitido identificar algunos de los hábitos de nuestro día a día que nos predisponen a desarrollar enfermedades como el Alzheimer; de hecho, se encontró que las personas con hábitos alimenticios sanos, prácticas de ejercicio y una vida que satisface al individuo decrementan los riesgos de Alzheimer (9).

●        Ejercicio: Su práctica ayuda a expulsar NGF, reduce el nivel de radicales en el hipocampo e incrementa la neurogénesis (10).

●        Dieta: Se demostró que baja los niveles de fosforilación de la proteína tau, y evita la formación de placas de β Amiloide (11).

 

4.     Discusión. e

La fisiopatología de la EA abarca mecanismos complejos en cuanto a la formación de las placas de Beta amiloide, marañas neurofibrilares de proteína Tau hiperfosforilada o la pérdida de vasos progresiva por angiogénesis debido a las placas amiloide.

Sin embargo, en cualquiera de estas vías se puede administrar y gestionar una terapia basada en los mecanismos ya descritos, en donde se busca obtener aún una respuesta satisfactoria en cuanto a la progresión de la enfermedad a base de un tratamiento farmacológico que frene la fisiopatología, o un conjunto con otro tipo de abordaje en el cual, se busque una mejora significativa en la enfermedad que cursa el paciente.

5.     Conclusión

A pesar de las limitaciones en los tratamientos disponibles para el Alzheimer, podríamos mencionar que tanto los inhibidores de la acetilcolinesterasa como la memantina, han demostrado mejorar la memoria, y, aunque no tengan ningún papel revirtiendo la neurodegeneración, o previniéndola, por ahora, han permitido mantener alerta al paciente.

Sin duda, el desarrollo de terapias que sean efectivas, y selectivas para los pacientes es urgentemente necesaria si no queremos ver las predicciones de la WHO volverse realidad, y esperamos que, en un futuro, pronto aparezcan nuevos tratamientos completamente eficaces para combatir a los mecanismos ya descritos.

Referencias

 

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