Redacción por: Aide Michelle Cuellar Huerta, alumna de la Licenciatura en Medicina de la FMBUAP, miembro de CUDIM (Comité Universitario de Divulgación e Investigación Médica).

Asesor: Dr. Sergio Soriano Alonso

 

Abstract

 

Ehlers-Danlos syndrome (EDS) encompasses a group of inherited connective tissue disorders that affect a significant number of people around the world. Historically, joint hypermobility and similar characteristics are seen as natural advantages in certain professions. However, these abilities are often confused with each other, Ehlers-Danlos syndrome manifests itself in different ways, each person carrying this syndrome uniquely represents a different spectrum of this condition in his health and daily life.

 

Genetics and environmental factors play a crucial role in the presentation of the disease. Currently, there is no diagnosis accessible to the general population or treatments that go beyond the symptoms that develop throughout the carrier's life. This is a very important point, because the appropriate intervention is necessary during early childhood or youth, since this would considerably improve the quality of life of each person with EDS, the complications would be treated even before they appear and we would probably notice that perhaps Ehlers Danlos syndrome is not as rare or unusual a disease as was thought in years past.

 

Keywords: Syndrome, Hypermobility, Genes, Disease, Dislocations, Flexibility, Diagnosis, Symptomatology.

 

Introducción

 

El síndrome de Ehlers-Danlos (SED o EDS por sus siglas en inglés) engloba un conjunto de trastornos hereditarios del tejido conectivo que afecta a un número significativo de personas en todo el mundo. Según revisiones bibliográficas, una de las primeras menciones de esta patología fue en el año 1657, cuando el cirujano holandés Job Janszoon van Meek’ren (1611 – 1666) exploró a un niño español con una piel hiperelástica de nombre George Albes, quien lograba estirar la piel de su barbilla hasta el pecho, se han encontrado registros desde los tiempos de Hipócrates, donde ya se hablaba y se describía a ciertas anomalías articulares con características similares a SED entorno al año 400 a.C. (1)

Históricamente, la hiperlaxitud articular ha sido visualizada como una ventaja natural y sobrehumana en ciertas profesiones, por ejemplo; la danza en sus diferentes ramas, las artes marciales y el entretenimiento basado en deformidades (popularmente llamado en inglés, freak show) durante varios siglos; no obstante, la frontera entre la flexibilidad y la hiperlaxitud es muy delgada, provocando que estas habilidades a menudo se confunden entre sí, lo cual dificulta el diagnóstico del SED, debido a que el síndrome de Ehlers-Danlos se manifiesta de diferentes maneras, a veces en mecanismos únicos e individuales, cada persona que padece el síndrome representa un espectro diferente e inexplorado todavía por la literatura de esta condición en su salud y vida cotidiana, así como importancia social. (1)

 

Es de relevancia que la comunidad médica esté enterada de las diferentes manifestaciones que presenta este síndrome, pues en muchas ocasiones, se presenta como una patología “invisible”, únicamente sustentada en los malestares referidos por el propio portador, más no evidenciable por el médico que se encuentre realizando la anamnesis correspondiente.

Materiales y métodos

 

Para la realización del siguiente artículo se optó por una búsqueda sistemática y metodológica de artículos científicos en bases de datos como PubMed, LILACS, Scopus, EBSCO, Google Académico, entre otros; publicados entre los años 2008-2023 de los cuales fueron seleccionados 20 artículos para la redacción y recabación de la información.

 

Epidemiología

 

Según los datos proporcionados por la Asociación Nacional del Síndrome de Ehlers Danlos e Hiperlaxitud (ANSEDH), aproximadamente una de cada 5,000-10,000 son afectadas con algún tipo de SED, aunque este dato es inexacto. Sin embargo, es lo suficientemente inusual como para entrar en la clasificación de “Enfermedades raras” según la Unión Europea (3). Personas de todas partes del mundo padecen esta condición, una parte fundamental del SED es que no muestra preferencias por género ni etnia, afectando indistintamente a individuos de diferentes sexos y orígenes étnicos. (2)

 

El SED afecta a 1 de cada 5000 personas, 50 de cada 100,000 en la última revisión de la cohorte danesa en 2012. (3)

 

Es importante destacar que tiene una fuerte y estrecha relación con la herencia y genética, por lo cual, las personas que poseen este síndrome tienen muy altas probabilidades de haberlo heredado de sus ancestros y que su descendencia posea las mismas características. (2, 3)

 

Recientemente, se ha descubierto en las últimas décadas que las manifestaciones de Ehlers-Danlos no son exclusivas del tejido músculo-esquelético, ya que también pueden ser de tipo multisistémico. (3) Por esta razón, no hay que dejar de lado que la enfermedad puede ser infradiagnosticada debido a sus características “no visibles” en algunos casos, el poco conocimiento y la prácticamente nula divulgación sobre esta patología podría estar limitada en cuanto a la exactitud de los números que actualmente componen a la epidemiología mundial y que no han sido actualizados desde 2017. (2, 11)

 

En la modernidad, se reconocen 13 variantes de SED (Cuadro 1.). Sin embargo, a partir de la literatura puede haber diferencias en el número de clasificaciones y sus manifestaciones clínicas. En algunas ocasiones se encuentra sintomatología que parecería tener poca o inexistente conexión con el síndrome, sin embargo, los estudios recientes muestran relación entre afecciones temporomandibulares o psicológicas que no habían sido descritas hasta el año 2023. (2, 6)

 

Variaciones del síndrome	Manifestaciones
Clásico (cEDS)	●       Hiperextensibilidad de la piel.** ●       Cicatrices atróficas.**** ●       Hipermovilidad articular generalizada (GJH).* ●       Piel suave o fina (También llamada aterciopelada).
Similar al clásico (ciEDS)	●       Hiperextensibilidad de la piel.** ●       Hipermovilidad articular generalizada (GJH)* con o sin luxaciones recurrentes. ●       Piel que se magulla fácilmente o equimosis espontáneas.
Cardiaco valvular (cvEDS)	●       Problemas valvulares cardíacos progresivos graves (válvula aórtica, válvula mitral). ●       Hiperextensibilidad de la piel.** ●       Cicatrices atróficas.**** ●       Piel fina. ●       Fácil formación de hematomas. ●       Hipermovilidad articular.
Hiperlaxo (hEDS)	●       Hipermovilidad articular generalizada (GJH)*.   Deben estar presentes dos o más de las siguientes características   ●       A: Trastornos del tejido conectivo . ●       B: Antecedentes familiares con uno o más familiares de primer grado. ●       C: Complicaciones musculoesqueléticas.   Hay que excluir enfermedades autoinmunes.
Vascular (vEDS)	●       Historia familiar de vEDS. ●       Rotura arterial a corta edad. ●       Perforación espontánea del colon sigmoide sin antecedente de patologías intestinales. ●       Rotura uterina durante el tercer trimestre y/o desgarros severos del periné periparto. ●       Formación de fístula del seno carotídeo-cavernoso (CCSF).
Cifoscoliosis (kEDS)	●       Hipotonía muscular congénita.*** ●       Cifoescoliosis congénita o temprana. ●       GJH con luxaciones/subluxaciones.
Artrocalásico (aEDS)	●       Luxación congénita bilateral de cadera. ●       GJH grave, con múltiples luxaciones/subluxaciones. ●       Hiperextensibilidad de la piel.**
Dermatosparaxis (dEDS)	●       Extrema fragilidad de la piel y rasgos craneofaciales característicos. ●       Requiere pruebas moleculares para confirmar diagnóstico
Síndrome de la córnea frágil (BCS)	●       Córnea delgada, con o sin rotura. ●       Queratocono y/o queratoglobo progresivo de aparición temprana. ●       Escleróticas azules.
Displásico-espondiloqueiral (spEDS)	●       Baja estatura. ●       Hipotonía muscular.*** ●       Inclinación de las extremidades.
Músculo-contractural (mcEDS)	●       Contracturas múltiples congénitas y/o pie equinovaro. ●       Rasgos craneofaciales, evidentes al nacer o en la infancia. ●       Hiperextensibilidad de la piel.** ●       Fácil formación de hematomas. ●       Fragilidad de la piel con cicatrices atróficas**** ●       Aumento de las arrugas palmares.
Periodontitis (pEDS)	●       Periodontitis grave e intratable de aparición temprana ●       Falta de encía adherida. ●       Placas pretibiales. ●       Antecedentes de un familiar de primer grado.
Miopático (mEDS)	●       Hipotonía muscular congénita y/o atrofia muscular*** ●       Contracturas de las articulaciones proximales ●       Hipermovilidad de las articulaciones distales.

Cuadro 1. Tabla comparativa de los diferentes tipos de Ehlers-Danlos y sus manifestaciones físicas. (2, 7, 11) En asteriscos se destacan características comunes entre las diferentes clasificaciones de la enfermedad (Hipermovilidad Articular Generalizada*, Hiperextensibilidad de la piel**, Hipotonía Muscular***, Cicatrices atróficas****)

 

A partir de estos datos, entendemos que este obstáculo podría estar alterando la frecuencia con la que el SED es diagnosticado así como sus variantes.

 

Discusión

 

La gravedad del síndrome, como ha sido expuesto con anterioridad, varía según varios factores, como el tipo específico de Síndrome de Ehlers Danlos que se presente, no obstante, los hábitos alimenticios y de higiene también forman parte importante del espectro de Ehlers-Danlos, así como la frecuencia de los chequeos médicos de rutina (dada la evolución de la enfermedad respectivo a cada tipo). Principalmente, los síntomas están relacionados con las articulaciones y la piel, incluyendo dolores crónicos, una mayor movilidad de las articulaciones (propensas a dislocaciones), piel suave (a menudo descrita como piel aterciopelada), luxaciones, facilidad para desarrollar hematomas, alteraciones cardiovasculares y hemorrágicas, y formación de cicatrices anormales o atróficas. (6)

 

Es de gran importancia reconocer que la mayoría de los tipos de SED son de tipo autosómico dominante y están relacionados con genes que codifican la estructura, producción y transformación del colágeno o sus proteínas. El gen COL1A1, por ejemplo, está relacionado con la patogenia de la osteogénesis imperfecta, ya que codifica proteínas esenciales para la formación del colágeno tipo I, las características de dicho colágeno tienen gran importancia a nivel músculo-esquelético, puesto que proporciona resistencia y estructura uniforme a diferentes tejidos, como los huesos, la piel y las articulaciones del cuerpo, lo cual explicaría por qué su alteración tiene principales manifestaciones como hiperextensibilidad y flexibilidad tanto de articulaciones como de la piel. (5)

 

Igualmente, es importante considerar que artículos de investigación hallaron rasgos y anomalías craneofaciales comunes en casi todos los casos de SEDsp y SEDa. Algunos son la frente alta y prominente, hipoplasia malar, orejas prominentes, prognatismo, filtrum corto, cara corta y redonda con hipoplasia en la parte media, protuberancia frontal, esclerótica azul y córnea delgada. Se teoriza que la esclerótica azul y la córnea delgada es debido a variaciones genéticas en ZNF469 o PRDM5, los cuales codifican proteínas para el desarrollo del segmento de la cámara anterior, córnea y mantenimiento de la matriz extracelular. La mayoría de estudios coinciden en que están limitados por la propia naturaleza de la enfermedad y la subjetividad de pruebas como Beighton y el sesgo de selección por la rareza misma de las variantes individuales del síndrome. (12, 14)

 

También se han encontrado nuevas mutaciones que podrían ser claves para la aparición del síndrome y su clasificación, tal es el caso de spEDS que, entre las múltiples variaciones genéticas identificadas, apareció una nueva mutación aparentemente inexplicable en el gen SLC39A13 en una femenina portadora de EDS de siete años. (15)

 

Aunque mucha de la teoría fisiológica ha sido investigada y descrita en las últimas décadas, el impacto biopsicosocial del síndrome es un tema relativamente nuevo, entre los aspectos psicológicos de la población analizada en el estudio de Clark, N. (2023), se describió entre los sujetos de estudio la sensación de miedo a la ejecución de acciones kinestésicas de diversa índole, situación que crea una distorsión cognitiva de sus capacidades físicas, así como trastornos alimenticios asociados a la dislocaciones temporomandibulares y malestares gastrointestinales. Asimismo se encontró una relación entre el TDAH y SED hipermovil, sin embargo, requiere de más investigaciones. Entre otros trastornos psiquiátricos aparecen las ideas suicidas, trastorno límite de la personalidad, y trastornos esquizoides, probablemente secundarios al acoso recibido durante (al menos en una parte importante de la población de estudio) en diferentes etapas de su vida debido al síndrome, causando igualmente aislamiento social. (16) Otros cuadros clínicos poco descritos serían las quejas laringológicas, por ejemplo la tos crónica, reflujo esofágico, disfonía, disfagia y laringoespasmo, esto evidencia la falta de investigaciones de calidad y diagnóstico correcto a nivel mundial. (17)

 

Diagnóstico

 

El diagnóstico de EDS implica la utilización de varios métodos, que van desde el interrogatorio hasta las pruebas mediante laboratorio o genómicas. Popularmente se hace uso de los puntajes mediante tests o pruebas de flexibilidad que se realizan durante la anamnesis. Por ejemplo, de Beighton, que se emplea para evaluar la hipermovilidad articular generalizada (GJH) y que es de fácil acceso además de que no requiere de material adicional y puede realizarse rápidamente en cualquier consultorio u hospital. (5) Según The Ehlers Danlos Society, se considera que un puntaje igual o superior a 5 en el test de Beighton es indicativo de GJH en niños y adolescentes, mientras que para hombres y mujeres hasta la quinta década de la vida, se requiere de al menos cinco puntos o más, mientras que para la tercera edad (a partir de los 51 años), considerando la degeneración natural articular, es mucho más probable que su hiperflexibilidad esté relacionada a la alteración de producción del colágeno, sólo es necesario un puntaje de 4. En general, se considera que una puntuación igual o superior a 5 de 9 puntos ya es significativa y altamente sospechosa de presentar el síndrome. Esta evaluación incluye la flexión del quinto dedo hacia el dorso a más de 90 grados , tener la capacidad de oponer el pulgar al antebrazo, la hiperextensión de la articulación del codo mayor de 10 grados, poder tocar el suelo con las palmas sin ninguna dificultad y la hiperextensión de las rodillas mayor a 10 grados. Un punto se suma por cada extremidad (derecha e izquierda) que cumple con estos criterios a excepción de las rodillas. Se explica a mejor detalle en la siguiente tabla. (2)

 

Test de Beighton Pruebas de hiperextensión	Unilateral	Presente en ambas extremidades	Consideraciones
1.         Flexión dorsal del quinto dedo mayor a 90°	1	2	● El puntaje debe ser mayor a 6 en adolescentes y pre púberes.   ● El puntaje debe ser mayor a 5 en personas adultas hasta los 50 años.   ● El puntaje debe ser mayor a 4 en personas mayores de 50 años.
2.       Hiperextensión de los codos mayor a 10°	1	2
3.        Hiperextensión de las rodillas mayor a 10°	1	2
4.        Flexión con rodillas extendidas tocando el suelo con las palmas	1 (Un punto debido a que se evalúan ambas rodillas a la vez)
5.       Flexión del pulgar hasta tocar el antebrazo	1	2
Puntaje total mayor a 5 puntos, hiperlaxitud articular, probable diagnóstico de Ehlers-Danlos

 

Cuadro 3. Test de Beighton para el diagnóstico de SED mediante la clínica y exploración física. (2, 8)

 

En algunos casos, se puede evaluar la hiperflexibilidad de otras articulaciones, como los tobillos, las muñecas, la cadera, las falanges o la presencia de pie plano. Estos criterios clínicos se consideran pruebas que tienen una sensibilidad del 80% y una especificidad del 90%. (4, 5) Sin embargo, para un diagnóstico más preciso, es necesario realizar algunos exámenes adicionales, como la tipificación del colágeno a través de una biopsia de piel, pruebas para detectar mutaciones en los genes relacionados con la codificación del colágeno, ecocardiografía en casos de SED vascular y valvular, y la medición de la actividad de la quinoenzima lisil oxidasa (LOX) para confirmar la formación de colágeno. Adicionalmente, en ocasiones pueden utilizarse radiografías y angiografía para evaluar los daños en arterias y corazón para algunos tipos de Ehlers-Danlos, como el cardiovascular y vascular. (3)

 

Los porcentajes de la población con SED que padecen de cada variante en forma individual son controversiales, ya que el diagnóstico diferencial tiende a ser de gran dificultad para la mayoría del personal de salud debido a que, generalmente, para dar un diagnóstico preciso de la variante se requiere de pruebas patológicas o moleculares. En caso de no ser suficiente el diagnóstico mediante la clínica, tendrá que recurrirse a pruebas moleculares e histopatologicas de mayor complejidad. (7)

 

No obstante, es de importancia destacar una situación peculiar relativa al subtipo de EDS hipermóvil (hEDS), debido a que es uno de los más comunes y que, a diferencia de otros tipos de EDS, no hay pruebas genéticas ni de diagnóstico, sin embargo es el que más reporta dolor crónico y que también tiene relación con enfermedades mentales. (14)

Criterios de clasificación

 

Según la Sociedad de Ehlers Danlos (7), existe una clasificación para SED basada en los genes alterados que afectan la fisiología del organismo y las manifestaciones relacionadas a los cambios de estos, los cuales se representan en la siguiente tabla:

 

Grupo	Gen	Alteración	Tipo de SED
1	COL5A1, COL5A2, COL1A1, COL1A2, ADAMTS2	Estructura primaria y procesamiento del colágeno.	cEDS, vEDS, aEDS, dEDS y cvEDS
2	PLOD1, FKBP14	Trastornos del plegamiento y entrecruzamiento del colágeno.	kEDS-PLOD1 y kEDSS-FKB14
3	TNXB, COL12A1	Trastornos de la estructura y función de la miomatriz.	clEDS y mEDS
4	B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13	Trastornos de la biosíntesis de glucosaminoglicanos.	spEDS-B4GALT7, spEDS-b3GALT6, mcEDS-CHST14 y mcEDS-DSE.
5	C1R	Defectos en la vía del complemento.	pEDS
6	ZNF469, PRDM5	Trastornos de los procesos intracelulares.	spEDS-SLC39A13 y BCS.
7	Desconocido	Formas no resueltas de EDS.	hEDS

 

Cuadro 2. Clasificación de SED acorde a las alteraciones metabólicas-fisiológicas producidas por diferentes genes y presentes en diferentes presentaciones del síndrome. (7, 11)

 

 

Tratamiento

 

A pesar de que el diagnóstico es fundamental para identificar la afección, es importante destacar que en la actualidad no existe una cura ni un tratamiento específico para el SED, y el enfoque multidisciplinario se concentra en tratar la sintomatología y las complicaciones derivadas de este síndrome a lo largo de la vida del paciente. El manejo de SED dependerá de la gravedad de las manifestaciones físicas y la clasificación que haya recibido cada paciente. En el caso de cvEDS y vEDS, deberá contar rutinariamente con una revisión médica en cardiología para la evaluación de las válvulas cardiacas y el mapa arterial. Sea el caso de un SED con presencia de hiperextensión de la piel, las suturas deberán tener un seguimiento adecuado, puesto que hay una gran predisposición a la abertura de las heridas y mala cicatrización. De igual forma, la visita a traumatología también es algo constantemente referido, ya que la hiperlaxitud articular da cabida a luxaciones importantes en diferentes extremidades del cuerpo. (9)

 

La rotura de membranas e hipertensión es una complicación usual en mujeres portadoras del síndrome, según el Centro Nacional para Investigación Biotecnológica, los embarazos en pacientes con SED son considerados como de alto riesgo y deben estar en observación continua por el personal de ginecología y obstetricia, el tratamiento dependerá de las complicaciones que se desarrollen a lo largo de cada trimestre. (9)

 

En ocasiones, puede recomendarse el acompañamiento con fisioterapia con la finalidad de disminuir el dolor crónico; de igual forma, es importante vigilar y tener especial cuidado en relación la ergonomía diaria del paciente, haciendo un esfuerzo por disminuir el desgaste articular o malestares físicos. (5)

 

Entre otros tratamientos, se han implementado las intervenciones psicológicas, en el estudio realizado por Song, J. (2023) se ha investigado la influencia de la terapia cognitivo-conductual (TCC) en personas con EDS, dichas intervenciones están centradas en el manejo del dolor, corrección de las conductas autodestructivas, depresión y ansiedad. Se concluyó que pacientes con EDS y HSD tienden a la depresión y ansiedad en comparación con la población "sana", al menos el 42.5% de 106 portadores de SED cotejados para el estudio presentaron algún tipo de trastorno psiquiátrico.

Las razones de esta situación no están bien definidas, podría deberse al dolor crónico y síntomas únicos pertenecientes al espectro individual de cada paciente, así como la insuficiencia del sistema de salud para diagnosticar su enfermedad, siendo clasificados con afecciones erróneas o acusaciones de fingir algún padecimiento. (13)

 

Conclusión

 

El conocimiento y difusión sobre el síndrome de Ehlers-Danlos (SED) son de vital importancia por varias razones cruciales. En primer lugar, el SED al ser un conjunto de trastornos genéticos del tejido conectivo que afectan a múltiples sistemas del cuerpo, incluyendo la piel, las articulaciones, los vasos sanguíneos y los órganos internos, conlleva muchas complicaciones con el transcurso de los años, aunado al pobre diagnóstico que raramente llega a ser acertado. (18) A pesar de ser poco conocido por el público en general, es una condición que puede tener un impacto significativo en la calidad de vida de quienes la padecen. La combinación entre el ambiente y la genética crean un entorno predisponente a situaciones de gran peligro, como la rotura de grandes vasos, prolapsos en las válvulas cardíacas y hemorragias. (6)

 

La concienciación y la difusión del conocimiento sobre el síndrome de Ehlers-Danlos no solo pueden mejorar la calidad de vida de los afectados, sino que también pueden impulsar la investigación y la inversión en terapias y tratamientos más efectivos, la tecnología, bibliografía y pruebas actuales no son suficientes para satisfacer la demanda y necesidad poblacional para identificar este trastorno. Miles de personas continúan con sus vidas, presentando sintomatología que se adjudica a otras entidades patológicas sin considerar la posibilidad de la existencia de este síndrome, causando confusión y frustración debido a una constante sensación de no mejoría.

 

Es necesario la intervención adecuada, durante la primera infancia o la juventud, puesto que esto mejoraría la calidad de vida considerablemente de cada persona portadora de SED, las complicaciones serían tratadas incluso antes de que aparezcan y probablemente, se evidenciaría que probablemente el síndrome de Ehlers-Danlos no es una enfermedad tan rara o inusual como era pensado en años pasados.

 

 

Referencias:

 

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2. Gensemer, C, Burks, R, Kautz, S, Judge, DP, Lavallee, M, Norris, RA. Hypermobile Ehlers-Danlos syndromes: Complex phenotypes, challenging diagnosis, and poorly understood causes. Developmental Dynamics. 2021; 250: 318–344. https://doi.org/10.1002/dvdy.220
3. Demmler JC, Atkinson MD, Reinhold EJ, et alDiagnosed prevalence of Ehlers-Danlos syndrome and hypermobility spectrum disorder in Wales, UK: a national electronic cohort study and case–control comparisonBMJ Open 2019;9:e031365. doi: 10.1136/bmjopen-2019-031365
4. AASH, Asociación Nacional de Síndromes de Ehlers-Danlos, Hiperlaxitud y Colagenopatías – SID. (s. f.). https://sid-inico.usal.es/centros_servicios/aash-asociacion-nacional-de-sindromes-de-ehlersdanlos-hiperlaxitud-y-colagenopatias/
5. ANSEDH. (2023). Actualización de ensayos clínicos activos para Ehlers-Danlos y otras colagenopatías. ANSEDH. https://ansedh.org/actualizacion-ensayos-clinicos-diciembre-2020/
6. Reinhold, E. (2018, 2 abril). El síndrome de Ehlers-Danlos Tipo Hipermóvil durante el embarazo, el parto y más allá. ANSEDH. https://ansedh.org/el-sindrome-de-ehler-danlos-tipo-hipermovil-durante-el-embarazo-el-parto-y-mas-alla/
7. EDS types - The Ehlers Danlos Society. (2023, 11 enero). The Ehlers Danlos Society. https://www.ehlers-danlos.com/eds-types/#cEDS
8. Haro, D., Morante, R., & Lillo, S. S. (2014). Síndrome de hiperlaxitud articular benigno en el niño. Revista Médica Clínica Las Condes, 25(2), 255-264. https://doi.org/10.1016/s0716-8640(14)70036-7
9. Miklovic T, Sieg VC. Síndrome de Ehlers-Danlos. [Actualizado el 29 de mayo de 2023]. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 enero-. Recuperado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK549814/
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