Redacción por: Daniela Ramírez Medina, alumna de la Licenciatura en Medicina de la FMBUAP, miembro de CUDIM (Comité Universitario de Divulgación e Investigación Médica).

Asesor: Dr. Alejandro Ávila Canseco.

Abstract

Myocardial infarction continues to be the leading cause of mortality worldwide, primarily attributed to the limited regeneration of the heart, nevertheless, it has been demonstrated that in vitro-generated cardiomyocytes stimulate their proliferation following neonatal and postnatal cardiac injury preventing a heart failure. This review highlights some general insights into the promising beneficial effects on cardiac structure and function post-infarction by using stem cells, N-acetyl cysteine, bone marrow cells, reprogramming fibroblasts to cardiomyocytes and cardiac progenitor cells that increases mitosis of cardiomyocytes.

Key words: Cardiac regeneration, cardiomyocyte proliferation, stem cells, myocardial infarction, direct reprogramming, Regenerative therapy of cardiovascular diseases.

Introducción

El infarto agudo al miocardio (IM) es una necrosis del músculo cardíaco producida por la obstrucción de una arteria coronaria, siendo la principal causa de muerte cardiovascular a nivel mundial (1,2). El tratamiento oportuno de revascularización tras un IM ha mostrado efectividad reduciendo la tasa de mortalidad (2), no obstante, la inevitable hipoxia debido al impacto de la isquemia, la hipertrofia principalmente del ventrículo izquierdo, así como la fibrosis y pérdida de cardiomiocitos conlleva inherentemente a una insuficiencia cardiaca (3). Lo anterior denota la urgencia de una terapia que restaure la perfusión y las células cardiacas para mitigar los daños secundarios a la isquemia. Si bien, se ha demostrado la participación de diferentes vías de señalización en la activación de la angiogénesis del corazón, en el humano adulto resulta ser de mínimo impacto o en ocasiones ausente condicionando a la paulatina degeneración funcional de la bomba cardiaca (4).

Una solución a la problemática descrita es la utilización de células pluripotenciales para regenerar cardiomiocitos, una hipótesis que se ha estudiado desde hace 150 años (5) y que recientemente se ha llevado a la práctica. Múltiples estudios han informado la existencia de células progenitoras cardíacas (CPC) en corazones postnatales que dan lugar a cardiomiocitos in vitro e in vivo post trasplante mejorando la preservación de estructura y función de un corazón infartado (6). Por otro lado, también se ha descubierto que mediante una reprogramación genética de los fibroblastos, estos pueden llegar a diferenciarse en cardiomiocitos teniendo una utilidad terapéutica en un infarto (7). Sin embargo, a pesar del atractivo de los estudios aún existen limitaciones como la escasa reproducción de la técnica por investigadores, la incapacidad del 99% de los CM de latir sincrónicamente y el hecho de que se ignoran las consecuencias a largo plazo de esta reprogramación. En este artículo se explora la complejidad de la regeneración cardíaca y cómo a través de la inducción de cardiomiocitos se puede favorecer a ella con fines terapéuticos tras un infarto de miocardio.

Material y método

Se exploró en la base de datos PubMed utilizando como palabras de búsqueda “Cardiac regeneration”, “cardiomyocyte proliferation”, “Stem cells”, “myocardial infarction”, “regenerative therapy of cardiovascular diseases”, “direct reprogramming”. Los criterios de inclusión fueron (1) artículos en inglés, (2) artículos publicados después del 2010, (3) revisiones bibliográficas, artículos de reporte de casos, ensayos clínicos, ensayos in vitro, metaanálisis. Se examinaron 25 artículos de los cuales se seleccionaron únicamente 17 para su análisis retrospectivo incluyendo 5 de años anteriores para los antecedentes.

Regeneración del corazón humano

Antes de detallar cómo se pueden generar nuevos cardiomiocitos (CM), es preciso explicar el crecimiento normal cardíaco remontándonos a unos días después del nacimiento, cuando los CM mononucleares y de contenido ADN diploide constantemente están en un proceso de proliferación, a medida que el tiempo transcurre y al cabo de unos meses, este desarrollo se detiene, comenzando un crecimiento de 30 a 40 veces (8). La mayoría de estas células finalmente replican su ADN sin citocinesis lo que resulta en células mononucleadas tetraploides (4c); cabe destacar que las células marcapasos permanecen pequeñas y diploides durante toda la vida. Conforme la masa miocárdica aumenta, la cantidad de CM diploides disminuye por lo que se infiere que, en edad adulta, el corazón tiene muchas células tetraploides y bajo ciertas circunstancias como un IM, entran en un proceso de poliploidización en donde los núcleos ascienden hasta 64c. Lo anterior demuestra que los CM tienen la capacidad esencial de la replicación (9).

Se ha investigado que, si el corazón tiene un peso normal de 50 gr hasta 350 gr la cuantificación de CM es alrededor de 2 mil millones, mientras que en corazones hipertróficos (700 a 900 gr) el conteo aumenta exponencialmente, comprobando una vez más la capacidad de replicación (10).

Ahora bien, la problemática radica en que una poliploidización no es lo mismo a una mitosis que generaría un CM nuevo, no obstante, se han estudiado estas células en cadáveres, llegando a un resultado alentador para la regeneración cardíaca, en donde tan sólo el 55% de los CM encontrados fueron evaluadas con la misma antigüedad del individuo, es decir, 45% surgieron después de la adolescencia, en donde la renovación de estas células se calcula que es 1% después de los 20 años de edad y al cumplir 75 años la tasa disminuye a un 0.4% (11). Gracias a esto, podemos entender que la regeneración cardíaca fisiológica tras un IM es reducida o nula debido a las pocas células diploides disponibles para llevar a cabo una mitosis.

Como se mencionó anteriormente, fisiológicamente la capacidad regenerativa se ve limitada, sin embargo, entre las potenciales opciones encontramos a las células estromales derivadas de la médula ósea (CEM), que se piensa actúan a nivel de la vía Wnt favoreciendo la protección del miocardio a través de LRP5, entre otras proteínas, que en pocas palabras fungen como indicadores de inflamación, agilizando y activando la angiogénesis y preservación de los CM. Actualmente es una de las terapias más significativas, ya que se informó en un estudio que tras la administración intravenosa de CEM los pacientes incrementaron un 14% su capacidad de eyección y se registró una disminución en la aparición de arritmias (12,13).

Otro punto para resaltar es el rol fundamental que ejerce el metabolismo del corazón. Durante la etapa embrionaria y neonatal la ruta metabólica de elección es la glucólisis anaeróbica que favorece la rápida proliferación, mientras que más adelante en el desarrollo del humano, varía y el corazón obtiene energía principalmente de la β oxidación de ácidos grasos cuya función recae en la manutención de la integridad celular y la homeostasis, dejando de lado la mitosis. Aunado a esto, se observó un aumento en las especies reactivas de oxígeno (ERO) por la capacidad oxidativa mitocondrial que tienen su efecto al detener el ciclo celular. Con esto en mente, se sugiere la intervención en el metabolismo para inhibir la interrupción de la mitosis mediante la administración de N-acetilcisteína, un potente eliminar de ERO, favoreciendo así la regeneración cardiaca (14).

Cardiomiocitos derivados de células madre y su trasplante

La idea de las células madre con fines terapéuticos en diversas enfermedades ha sido uno de los estudios más fascinantes y complejos en el mundo de la ciencia, si bien se sabe que las células madre pluripotentes inducidas (¡PSC) se pueden diferenciar en prácticamente cualquier tipo de célula especializada infinitamente, se ha propuesto su uso para dar lugar a nuevos cardiomiocitos tras un infarto de miocardio. Una limitante en este caso es que los CM resultantes maduran de forma limitada y, por ende, carecen de una apropiada función inotrópica, batmotrópica, lusitrópica, dromotropica y cronotrópica, haciendo que el efecto terapéutico deseado se retarde y puedan existir arritmias causadas por la deficiencia en las comunicaciones GAP, el peligro radica en que se ocasione una taquicardia ventricular y debido al antecedente del IM cueste revertir el paro cardíaco.

Por otro lado, es necesario trasplantar una gran cantidad de ¡PSC, ya que la mayoría sufre un proceso de apoptosis inmediatamente después de la inyección y aparte del costo elevado de producir tantas ¡PSC, nos encontramos con la problemática de la inmunosupresión que debe experimentar el paciente para que no exista un rechazo y ataque hacia sus propios cardiomiocitos. Otro riesgo es el desarrollo de teratomas por el difícil control sobre las ¡PSC (15).

Reprogramación de fibroblastos a cardiomiocitos

Los fibroblastos tienen la capacidad innata de diferenciarse en músculo cuando existe una lesión significativa, gracias a la expresión de MyoD codificado por los factores de transcripción Mef2C, Gata4 y Tbx5, los cuales a su vez son activados por el transgén promotor de la cadena pesada de α-miosina que impulsa la YFP (Yellow fluorescent protein). Se observó experimentalmente que únicamente alrededor del 4% expresaron la troponina C necesaria para la contracción del músculo cardíaco y menos del 1% latieron (16). Por lo cual, a pesar de ser prometedora, aún quedan años de estudio por delante para que la reprogramación sea aplicada en corazones infartados mejorando el pronóstico de evolución.

Células progenitoras cardíacas (CPS)

Las CPS existen en corazones postnatales y las de mayor impacto en la regeneración cardíaca tras un IM son aquellas que expresan el receptor tirosina cinasa c-Kit, ya que estas inducen a la formación de cardiomiocitos y vasos sanguíneos in vitro o posterior a un trasplante (17). La controversia de esta técnica radica en que se desconoce el efecto endógeno de las CPS y las consecuencias de su aplicación en humanos, además de que el proceso es muy lento y costoso porque la mayoría de los c-Kit son encontrados en los mastocitos dejando alrededor de un 10% la posibilidad de surjan nuevos cardiomiocitos.

Discusión

Desde hace más de un siglo se ha estudiado la limitada capacidad de regeneración del corazón, dado que macroscópicamente no se han encontrado hallazgos significativos, por mucho tiempo se rechazó la idea de que este contara con mecanismos de proliferación post nacimiento. Actualmente, se sabe que los cardiomiocitos pasan por un proceso de poliploidismo y en un porcentaje menor al 1% de mitosis. Lo anterior sentó las bases para la existencia de una terapia que tiene como diana activar el ciclo celular de los cardiomiocitos dando pie a una regeneración cardiaca.

Aunque las células pluripotenciales parecían la mejor opción, se descubrió que no son viables actualmente como tratamiento del infarto de miocardio, ya que aparte de ser costosas, tienen un alto índice teratogénico y la mayoría de ¡PSC sufren apoptosis antes de madurar a CM. Algunos investigadores retomaron esta idea y la trasladaron utilizando células cardíacas progenitoras lo que dio un resultado similar, sumando que no todas las CPS originan CM, al contrario, la mayoría expresa su receptor en mastocitos que, si bien favorecen a la inflamación e indirectamente se desata un proceso de reparación, no tiene un gran impacto en la evolución de un corazón infartado.

Otra terapia investigada es la transformación de fibroblastos a CM inducida por un cóctel de 14 factores de transcripción y fluorescencia, quien probó ser efectiva generando cardiomiocitos, sin embargo, estos carecen de una madurez anatómica y funcional, por lo que resulta impráctico.

También se llegó a la conclusión de que el abundante oxígeno presente en el metabolismo de los CM condiciona a un detenimiento de la mitosis, por ende, se sugirió la administración de N-acetilcisteína para eliminar las especies reactivas de oxígeno y favorecen la síntesis. No obstante, puede afectar la producción de energía y la regulación de calcio, esencial para la contracción cardíaca, disminuyendo la función del corazón.

Finalmente, el estudio que lleva una ventaja significativa en el tratamiento de un infarto de miocardio para reducir el riesgo de una insuficiencia cardíaca es la inducción de células estromales derivadas de la médula ósea, ya que han demostrado incrementar hasta un 14% la fuerza de eyección en pacientes infartados, sin embargo, las CEM no generan cardiomiocitos, si no un proceso inflamatorio forzando a todo el sistema a una regeneración, por lo cual tiende a ser lento y no útil en pacientes inmunocomprometidos o pertenecientes a los extremos de la vida.

Conclusión

Los cardiomiocitos tienen la capacidad de la división celular que con la edad disminuye restringiendo la regeneración cardíaca, no obstante, se han descubierto técnicas que favorecen su proliferación, tales como el uso de N-acetilcisteína, de ¡PSC, células estromales derivadas de la médula ósea, la reprogramación de fibroblastos a cardiomiocitos y la utilización de células progenitoras cardíacas. Todas ellas han funcionado, sin embargo, continúan presentando limitaciones, por lo que se espera que los estudios continúen y el interés por ellos aumente venciendo estas barreras.

Referencias

1. Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, Fuster V, Roth GA. The global burden of cardiovascular diseases and risk. J Am Coll Cardiol [Internet]. 2022;80(25):2361–71. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2022.11.005

2. Tsao CW, Aday AW, Almarzooq ZI, Anderson CAM, Arora P, Avery CL, et al. Heart disease and stroke statistics—2023 update: A report from the American Heart Association. Circulation [Internet]. 2023;147(8). Available from: http://dx.doi.org/10.1161/cir.0000000000001123

3. Li J, Zhao Y, Zhu W. Targeting angiogenesis in myocardial infarction: Novel therapeutics (Review). Exp Ther Med [Internet]. 2021;23(1). Available from: http://dx.doi.org/10.3892/etm.2021.10986

4. Martín-Bórnez M, Falcón D, Morrugares R, Siegfried G, Khatib A-M, Rosado JA, et al. New insights into the reparative angiogenesis after myocardial infarction. Int J Mol Sci [Internet]. 2023;24(15):12298. Available from: http://dx.doi.org/10.3390/ijms241512298

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8. Li F, Wang X, Capasso JM, Gerdes AM. Rapid transition of cardiac myocytes from hyperplasia to hypertrophy during postnatal development. J Mol Cell Cardiol [Internet]. 1996;28(8):1737–46. Available from: http://dx.doi.org/10.1006/jmcc.1996.0163

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12. - Chen SL, Fang WW, Ye F, Liu YH, Qian J, Shan SJ, et al. Efecto sobre la función ventricular izquierda del trasplante intracoronario de células madre mesenquimales autólogas de médula ósea en pacientes con infarto agudo de miocardio. Soy J Cardiol. 2004;94(1):92–5.

13. Hatzistergos KE, Quevedo H, Oskouei BN, Hu Q, Feigenbaum GS, Margitich IS, et al. Las células madre mesenquimales de la médula ósea estimulan la proliferación y diferenciación de las células madre cardíacas. Circ Res. 2010;107(7):913–22.

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16. Eda M, Fu JD, Delgado-Olguin P, Vedantham V, Hayashi Y, Bruneau BG, et al. En este artículo, los autores informaron la reprogramación directa de fibroblastos cardíacos en un estado similar a los cardiomiocitos a través de la expresión forzada de tres factores de transcripción cardíaca. Celda. 2010;142(3):375–86.

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Sin más por el momento y en espera de sus indicaciones, apreciamos sus dignas atenciones.

 

ATENTAMENTE

H. Puebla de Z., a 16 de noviembre del 2023

AA. Comité Universitario de Divulgación e Investigación Médica

 

Firma del asesor